Når du først har logget på Mario Madness, vil du ikke gjenkjenne det søte Mushroom Kingdom der alle Marios eventyr finner sted. Alt rundt har endret seg mye og ikke til det bedre, selv Mario vil du ikke umiddelbart gjenkjenne i en forbitret mann som holder et slags kraftig våpen med begge hender. Alt er feilen til zombieviruset, som har nådd rikets grenser og rammet de fleste av innbyggerne. Mario ønsker ikke å bli en sjelløs zombie, så han bestemte seg for å kjempe. Fra alle sider vil infiserte sopp bevege seg mot den. De har aldri likt rørleggeren før, og nå vil de spise ham. Hjelp Mario bekjempe alle angrep og overlev i Mario Madness.