Mario salet et skall fra en kanon og skynder seg mot fiender, alle som ønsker å ødelegge sitt innfødte Mushroom Kingdom. Og det var mange mennesker som ville fange plattformverdenen til Mario, de flyr, løper, kryper og alle skyter eller prøver å bite, som kjøttetende planter som hopper ut av rør. Kontroller helten i Super Mario Defend for å unngå skade, men fortsett å skyte uten opphør, ellers blir det for sent. Rørleggerens våpen er super moderne og ikke engang terrestrisk, men utenomjordisk, det gikk til helten etter en kamp med roboter. Vi ser at rolige tider hører fortiden til, Mario må bli en ekte kriger i Super Mario Defend.