Byen, der sikkerheten helt og helt falt på skuldrene til Spider-Man, ble plutselig den farligste for innbyggerne i Spiderman Defend The City. Ukjente fly steg ned fra himmelen, og skapninger strømmet ut av dem. Ligner på mennesker, men iført beskyttende gule drakter, som om dette området ble ansett som infisert av dem. Folk i redsel gjemte seg i husene og leilighetene sine, redde for å stikke hodet ut, politiet og hæren hadde ikke tid til å orientere seg og utvikle en plan for å avvise angrepet. Superhelten må for tiden håndtere horder av ukjente skapninger, så vel som flygende roboter. Bare du i Spiderman Defend The City kan hjelpe helten med å takle fiender.