I en liten amerikansk by terroriseres et lokalt sanatorium av den andre verdslige skapningen Slenderman og hans tilhengere om natten. Folk dør hver natt i sanatoriet. I spillet Slenderman Must Die: Sanatorium 2021 må du gå inn i det om natten og ødelegge alle monstrene. Rom og korridorer i bygningen som du vil bevege deg med med våpen i hendene, vises på skjermen foran deg. Se nøye rundt. Så snart du merker et av monstrene, prøv å holde avstand og åpne ild for å drepe. Skyt nøyaktig i hodet eller vitale organer for raskt å drepe fienden. Prøv også å inspisere alt rundt og se etter gjenstander eller våpen som vil hjelpe deg å overleve.