Regjeringen i ett land, der et totalitært regime styrte, bestemte seg for å beholde sine altfor aktive borgere og slapp en liten mengde pesteviruset opp i luften. Et tordenvær samlet seg på dette tidspunktet og den forgiftede skyen blandet med tordensky. Som et resultat strømmet infisert pestregn på bakken. Alle som kom minst en dråpe, ble til de levende døde. Takket være uforsvarlighet fra enkeltpersoner på jorden, kan en apokalypse bryte ut. Helten vår i Plague Road vil løpe fra landet, men han trenger å finne bensin til bilen. Hjelp ham å komme seg gjennom mengden av zombier og ikke bli til et monster selv.
